La serie segue le vicende di un giovane di nome Ryan e di Wilfred, il cane della sua vicina di casa. Inizialmente Ryan è depresso e tenta il suicidio, ma la sua vita cambia quando Jenna, la sua vicina di casa di cui si innamora, gli chiede di badare al suo cane durante la giornata. Ryan è preso alla sprovvista, perché lui vede Wilfred come un essere umano travestito da cane irriverente, manipolatore, dedito a qualunque vizio e senza freni inibitori, mentre tutti gli altri lo vedono semplicemente …